Mewtwo, le plus fort des pokémon, est créé en laboratoire grâce à un fragment d'ADN de Mew: le pokémon le plus rare au monde. Mais Mewtwo va se rendre compte qu'on attend de lui uniquement sa force, et non pas de l'affection, et il va donc détruire le laboratoire, mais Giovanni, le chef de la team rocket va le récuperer pour son compte personnel... mais là encore, Mewtwo va détruire le QG de la team rocket et s'enfuir. Par vengeance contre l'humanité, et aussi pour comprendre ses origines, il va inviter les meilleurs dresseurs de pokémon dans son 'manoir'.